谷氨酸系统与抑郁障碍相关

抑郁障碍（MDD） 是常见的精神障碍之一，近年来抑郁障碍的发病率逐年上升，据世界卫生组织估计，够增加单胺类神经递质（如五羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺） 的药物用于治疗抑郁障碍已经有 50 多年的历史。包括三环类抗抑郁药、五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（NDRIs）。这些药物的作用机理系通过增加突触间隙单胺类递质的水平来治疗抑郁障碍。然而单胺类药物有它的局限性。接受抗抑郁药治疗的病人至少需 2-3 周的时间才能明显感觉到药物的疗效。揭示此类药物的起效是通过改变下游神经系统的适应性而不是直接通过提高突触间隙的单胺类递质水平来达到的抗抑郁的治疗效果。而越来越多的证据表明，谷氨酸能系统在抑郁障碍神经生物学和治疗方面扮演重要角色。

抑郁障碍患者体内谷氨酸水平改变的临床证据

最近有研究表明，血浆谷氨酸水平与抑郁症状的严重程度呈正相关性，且抑郁障碍患者脑脊液谷氨酸水平是有显著变化的。

在一项非侵害性的脑影像学检查 - 磁共振波普学研究中发现，抑郁障碍患者 Glx（谷氨酸 - 谷氨酰胺混合物） 在脑内很多区域是减少的。包括背外侧核前额皮质，腹正中前额皮质及前色带皮质区。

对于抑郁障碍高危人群的研究。有家族史的未患病的青年人（16 - 21岁）。在枕部皮层谷氨酸水平与对照组没有家族史的未患病青年人相比有显著增高。

谷氨酸水平改变在抑郁障碍发病作用

目前，有很多的研究证实谷氨酸在抑郁障碍的发病过程中起了重要作用。

谷氨酸再摄取障碍

首先，有研究显示，抑郁障碍患者前额叶皮质中用于编码谷氨酸转运体的基因显著下调，表明抑郁障碍患者大脑中谷氨酸清除作用是减弱的。而且另外在抑郁障碍患者的尸检中还显示：

  1. 胶质细胞上的 谷氨酸转运体（EAAT1、EAAT2） 及胶质细胞上特有的谷氨酸合成酶在背外侧前额叶皮质及扣带回的表达是减少的。
  2. 额叶皮质的谷氨酸水平增加。
    以上提示了谷氨酸的再摄取障碍可能参与了抑郁障碍的发病。

谷氨酸受体变化

在一项抑郁障碍自杀患者的脑部尸检中证实了 NMDA受体 及 谷氨酸转运体（EAAT1、 EAAT2） 的表达异常，其中显示了 NMDA受体 及 AMPA受体 显著异常。

NMDA受体与AMPA受体调节与抗抑郁作用

早在1999年就有人报道了NMDA受体拮抗剂-氯胺酮的抗抑郁作用。近年来许多研究也证实了氯胺酮具有快速、持久且强效的抗抑郁作用，且能够对治疗抵抗的患者产生快速的抗抑郁作用。其代谢产物(2S, 6S; 2R, 6R)-HNK则会激活AMPA受体，从而发挥抗抑郁作用。

而氟西汀则会增加AMPAR的亚基GluR2和GluR4的表达。

总结

总之，针对谷氨酸的新型抗抑郁药（如艾司氯胺酮、 AXS-05）大多都具备快速且强效的抗抑郁作用，有望给抑郁障碍患者提供不同于传统作用于单胺类物质的抗抑郁药物