非典型抗精神病药--氯氮平

氯氮平

氯氮平（clozapine）是一种非典型抗精神病药（下文用SGA代替）。主要治疗其他SGA无效的重性精神分裂症是迄今为止唯一对难治性精神分裂症的疗效明显优于老药的抗精神病药。

药品简述

氯氮平是迄今为止唯一不会引起锥体外系反应（EPS）或肌张力障碍以及迟发性运动障碍(TD)的抗精神病药。
氯氮平在1958年被合成并在1972年上市，是第一个进入市场的SGA。
氯氮平可以有效的降低精神分裂症患者的自杀意向。
氯氮平对D1和5-HT受体的作用比D2强，对皮质和边缘多巴胺系统的作用比基底节更强‘

剂量和用法

初次使用12.5-25mg 以每周25-50mg进行加量，根据需要和耐受性增加至300-600mg/d

代谢和药物相互作用

代谢

氯氮平的血药浓度会在1-4h的时候达到峰值，半衰期9h

药物相互作用

氯氮平主要通过P450酶的CYP1A2代谢，CYP2C、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A3和CYP3A4也一定程度上参与了氯氮平代谢。CYP1A2抑制剂（氟伏沙明，环丙沙星等），CYP2D6抑制剂（安非他酮，氟西汀等），CYP3A4抑制剂（氟伏沙明，氟西汀，西柚汁等）会减慢代谢。CYP1A2诱导剂（吸烟，卡马西平等）和CYP3A4诱导剂（卡马西平等）会加快氯氮平代谢。
乙醇和氯氮平联用会有中枢神经系统抑制效果。
SSRIs和氯氮平联用会升高氯氮平的血浆含量。
大环内酯类抗生素和氯氮平联用会升高氯氮平的血浆含量。

不良反应

粒细胞缺乏症

氯氮平带有粒细胞缺乏症的黑箱警告。在没有监测的情况下，在治疗的最初几个月内服用氯氮平的人中约有1％出现粒细胞缺乏症。 治疗开始的风险在治疗后约三个月最高，之后大幅降低，一年后降至0.01％以下。 在试验中，儿童、青少年以及老年人患有白细胞衰退的潜在风险似乎比年轻人或中年人更常见。
严重的粒细胞缺乏症可导致死亡。
粒细胞缺乏症是可逆转的

对心脏的毒性

心肌炎有时是氯氮平致命的副作用，这通常在使用本品第一个月内开始。 疾病的首要表现是发烧，可能伴有与上呼吸道、胃肠道或泌尿道感染相关的症状。 C-反应蛋白（CRP）通常随着发烧的发生而增加，并且心肌酶、肌钙蛋白的增加在5天后发生。监测指南建议在开始使用本品后的前4周检查每周的CRP和肌钙蛋白保持在基线，并观察患者的疾病症征和症状。 心力衰竭是不太常见的，但可能随着肌钙蛋白的增加而出现。最近有一项病例对照研究发现，随着氯氮平剂量、年龄和丙戊酸钠的增加，氯氮平诱发心肌炎的风险会增加。

胃肠活动

另一个未被认识而可能危及生命的副作用是胃肠运动减少，可能表现为严重的便秘、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、肠梗阻、急性巨结肠、缺血或坏死。 当使用不透射线标记客观地测量胃肠功能时，高达80％使用本品的人出现结肠运动不足。 目前，氯氮平引起的胃肠动力减少死亡率高于粒细胞增多症。 考科蓝的一项研究发现很少有证据可以帮助指导关于由氯氮平和其他抗精神病药物引起的胃肠动力减少的最佳治疗方法。 监测所有使用氯氮平的人的肠道功能和尽快使用泻药已被证明可以改善结肠通过时间并减少严重的副作用。

唾液分泌过多

虽然氯氮平是M1，M2，M3和M5受体的毒蕈碱拮抗剂，但也是M4亚群的完全激动剂。因为M4在唾液腺中高度表达，其M4激动剂活性被认为是造成唾液腺过多的原因。

中枢神经系统

中枢神经系统的副作用包括昏睡、眩晕、头痛、颤抖、昏厥、睡眠障碍、恶梦、烦躁、运动不能、搅动、癫痫发作、痉挛、静坐不能、神志不清、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、共济失调、说话含糊不清、抑郁症、肌阵挛和焦虑。罕见的副作用有妄想、幻觉、谵妄、失忆、性欲增加或减少、偏执和烦躁、脑电图异常、精神病恶化、感觉异常、癫痫持续状态和强迫性症状。与其他抗精神病药类似，氯氮平很少会引起抗精神病药物恶性症候群。

小便失禁

氯氮平与尿失禁有关，虽然这并未有共识。

重量增加及糖尿病

除高血糖外，使用氯氮平的患者体重经常增加。 葡萄糖代谢受损和肥胖已被证明是代谢综合征造成的，并有可能增加心血管疾病的风险。数据表明氯氮平可能比其他一些第二代抗精神病药更容易引起不良代谢作用。 一项研究表明，奥氮平和氯氮平使身体优先从脂肪中获取能量，而不是碳水化合物，故此扰乱了新陈代谢。碳水化合物水平仍然很高，身体会产生胰岛素抵抗并会引起糖尿病。

戒断症状

突然停药可能导致胆碱反弹效应，严重的运动障碍以及严重的精神病失代偿。建议患者、家属和护理人员了解氯氮平突然停药的症状和风险。当停用氯氮平时，建议逐渐减少剂量以降低戒断效果。

参考资料

wikipedia
B站董原初《常见抗精神病药》
临床精神药理学手册（第八版）